Que la pubertad dependía de un fino engranaje hormonal era algo bien conocido, pero un trabajo del CNIO ha añadido una pieza inesperada al rompecabezas: ciertas células inmunitarias del cerebro participan de forma activa en poner en marcha la maduración sexual. Lejos de ser un detalle menor, este hallazgo replantea cómo se entiende el inicio de la fertilidad y algunas formas de infertilidad de origen cerebral.
La investigación, publicada en la revista Science y en la que colaboran centros de España, Francia y Suiza, demuestra que la microglía —las células defensivas del sistema nervioso central— no solo se encarga de eliminar residuos y posibles amenazas, sino que también regula las neuronas que disparan el comienzo de la pubertad. Lo hace a través de la proteína RANK, una molécula conocida hasta ahora por su relevancia en el desarrollo mamario, la remodelación ósea y el cáncer de mama.
Cómo conecta el cerebro la pubertad con la fertilidad
En condiciones normales, la señal que pone a andar el proceso puberal se origina en el hipotálamo, una región profunda del cerebro encargada de coordinar funciones básicas como el hambre, el estrés o la reproducción. Allí, un grupo de neuronas especializadas libera hormonas que activan la hipófisis, situada en la base del cráneo. Esta glándula responde produciendo otras hormonas que actúan sobre las gónadas —ovarios y testículos— y desencadenan su maduración.
Este sistema de comunicación se conoce como eje hipotálamo-hipófiso-gonadal y es el responsable de que el organismo alcance un estado fértil. Hasta hace muy poco se consideraba que las neuronas liberadoras de hormona GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) eran las auténticas protagonistas, moduladas únicamente por otras neuronas del propio cerebro. El trabajo del CNIO y de grupos colaboradores ha puesto en el mapa a dos actores inesperados: la microglía y la proteína RANK, insertando al sistema inmunitario en la ecuación de la fertilidad.
La microglía actúa como servicio de vigilancia del sistema nervioso, eliminando células dañadas, restos celulares y moléculas innecesarias. Sin embargo, el estudio revela que estas células también se organizan alrededor de las terminaciones de las neuronas GnRH, modulando su actividad mediante la expresión de RANK. Cuando este mecanismo funciona correctamente, la señal hormonal que activa las gónadas llega a su destino y el eje reproductor se mantiene operativo.
Según explica la investigadora gallega Cintia Folgueira, del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS) y profesora asociada de la Universidade de Santiago de Compostela (USC), que participa en el proyecto, el trabajo demuestra que la regulación de la fertilidad es «más compleja de lo que se pensaba» y que el papel de las células inmunitarias del cerebro en este proceso abre nuevas líneas para comprender tanto el inicio de la pubertad como sus alteraciones en ciertos trastornos.
Modelos animales: qué ocurre cuando falta la proteína RANK
Para desentrañar la función de RANK en el cerebro, el grupo de Transformación y Metástasis del CNIO, dirigido por Eva González-Suárez, recurrió a modelos animales en los que se podía eliminar selectivamente la expresión de esta proteína. El objetivo inicial no era resolver el misterio de la pubertad, sino estudiar cómo influía RANK en el tejido mamario; sin embargo, los resultados acabaron señalando directamente al sistema reproductor.
Cuando los animales nacían sin RANK o se suprimía esta proteína antes de la pubertad, los investigadores observaron una clara reducción de las hormonas sexuales y una pérdida de funcionalidad de las gónadas. Esta situación, conocida como hipogonadismo, se tradujo en que los ejemplares no llegaban a desarrollar la pubertad. Es decir, el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal quedaba bloqueado y el organismo no alcanzaba el estado fértil.
El escenario no era mejor cuando la eliminación de RANK se producía en la edad adulta. En esos casos, tanto machos como hembras se volvían infértiles en cuestión de semanas. El equipo comprobó que, al faltar la proteína, la microglía modificaba su forma y reducía su contacto con las terminaciones de las neuronas GnRH, de modo que el mensaje químico encargado de activar las gónadas dejaba de transmitirse de forma adecuada.
Para la propia González-Suárez, «el hecho de encontrar células que no son neuronas, sino células inmunitarias, regulando la fertilidad, ya supone un salto importante» en la comprensión de cómo el cerebro controla la reproducción. Este cambio de enfoque encaja con la tendencia actual en neurociencia, que empieza a mirar más allá de las neuronas e incorpora al estudio a otras células cerebrales, como la microglía, tradicionalmente relegadas a un papel de apoyo.
Del laboratorio a la clínica: hipogonadismo raro e infertilidad
Tras constatar el papel de RANK en la fertilidad en modelos animales, el siguiente paso lógico fue preguntarse si algo parecido podía estar ocurriendo en humanos. Para ello, el equipo del CNIO, con la participación de investigadores del IDIS, del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), de la Universidad de Córdoba y del IMIBIC, así como de centros de Francia y Suiza, analizó muestras de pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito (HHC).
Este síndrome poco frecuente se caracteriza por un retraso o ausencia de pubertad y por infertilidad asociada a alteraciones en las neuronas GnRH o en las moléculas que estas producen. Muchos casos siguen sin causa genética clara, por lo que cualquier nuevo candidato resulta de alto interés. En varios de estos pacientes, los investigadores identificaron mutaciones previamente no descritas en el gen que codifica RANK, lo que refuerza la idea de que esta proteína no solo es crucial en animales de laboratorio, sino también en la fisiología reproductiva humana.
A la luz de estos resultados, los autores plantean que RANK podría considerarse un gen candidato en el diagnóstico molecular del hipogonadismo hipogonadotrópico congénito y, potencialmente, una diana terapéutica en determinadas alteraciones endocrinas y síndromes que afectan a la fertilidad. Aunque aún es pronto para hablar de tratamientos concretos, el simple hecho de disponer de una nueva pieza genética a estudiar puede ayudar a esclarecer casos de infertilidad hasta ahora sin explicación.
El primer autor del estudio, el investigador del CNIO Alejandro Collado, subraya que estas mutaciones abren la puerta a desarrollar pruebas específicas para identificar alteraciones en RANK y evaluar si su corrección —en un futuro, mediante estrategias dirigidas— podría mejorar la función reproductiva en ciertos grupos de pacientes.
Microglía, RANK y otros ejes del cerebro: más allá de la reproducción
El trabajo no solo plantea implicaciones en fertilidad. El hallazgo de que la microglía, guiada por RANK, modula neuronas clave del hipotálamo hace pensar que mecanismos similares podrían estar operando en otros circuitos cerebrales que regulan funciones básicas. Entre ellos, los investigadores señalan el eje del apetito y la saciedad, el control del metabolismo energético o la respuesta al estrés, todos ellos fuertemente influenciados por esta región del cerebro.
Si se confirma que la interacción entre células inmunitarias cerebrales y neuronas es una forma general de regulación en el hipotálamo, podrían revisarse modelos clásicos de múltiples enfermedades metabólicas y psiquiátricas. Por ahora, lo que sí está claro es que el papel de la microglía se está ampliando rápidamente, alejándose de la visión limitada de «células de limpieza» para adoptar un perfil de regulador activo de la actividad neuronal.
Esta visión encaja con una corriente creciente en neurología y endocrinología que apuesta por estudiar el cerebro como un ecosistema celular complejo, en el que neuronas, células gliales e inmunitarias trabajan de forma coordinada. La integración de disciplinas como la inmunología, la neurociencia y la endocrinología, algo que los propios autores destacan como clave en este trabajo, permite abordar cuestiones biológicas que difícilmente se resolverían desde una sola perspectiva.
En conjunto, los resultados del CNIO y de los centros colaboradores europeos ponen sobre la mesa que la fertilidad no depende únicamente de las hormonas clásicas y de las neuronas que las liberan, sino también de cómo el sistema inmunitario del cerebro, a través de la microglía y RANK, afina ese control. Esta nueva pieza del puzle no solo ayuda a explicar ciertos casos de hipogonadismo congénito, sino que abre un abanico de posibles líneas de investigación y estrategias diagnósticas que, con el tiempo, podrían traducirse en mejores opciones para quienes se enfrentan a problemas de pubertad alterada o infertilidad de origen desconocido.
