Un equipo del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC), en colaboración con la Universidad de Gotinga (Alemania), ha descrito un mecanismo celular inédito que permite a las células eliminar proteínas dañadas sin consumir energía. El trabajo, publicado en la revista Science Advances, plantea un cambio de paradigma sobre cómo se controla la calidad de las proteínas dentro de la célula.
Este nuevo sistema de degradación abre una vía prometedora para el diseño de estrategias terapéuticas en enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Al ofrecer una ruta alternativa al mecanismo clásico que requiere gasto energético, el descubrimiento podría aprovecharse en el futuro para dirigir proteínas patológicas al proteasoma de forma más eficiente y selectiva.
Un nuevo camino para la degradación de proteínas
En condiciones normales, la célula mantiene un equilibrio muy fino entre la fabricación y la destrucción de proteínas, un proceso conocido como proteostasis. De este balance depende en gran medida la funcionalidad de los tejidos, ya que la acumulación de proteínas mal plegadas o defectuosas puede desencadenar daños celulares y, a la larga, enfermedades graves.
Hasta ahora se asumía que, para ser eliminadas, las proteínas dañadas debían ser identificadas mediante una etiqueta molecular muy concreta: la ubiquitina. Esta pequeña proteína se une a las moléculas que la célula quiere desechar y actúa como una señal de «basura celular«, guiándolas hacia el proteasoma, la gran máquina de reciclaje proteico.
En la vía clásica de degradación, el proteasoma necesita además energía en forma de ATP, un tipo de «combustible» celular. El consumo de ATP permite que el proteasoma despliegue la fuerza necesaria para desenrollar las proteínas marcadas y hacerlas pasar por su canal central, donde son finalmente fragmentadas.
La investigación liderada por el CNB-CSIC muestra, sin embargo, que existe una ruta alternativa que no recurre ni a la ubiquitina ni al uso de ATP. En este caso, el proteasoma sufre cambios estructurales que le permiten aceptar directamente proteínas dañadas y degradarlas sin necesidad de las señales ni del aporte energético habituales.
Según los autores, este sistema podría complementar a la vía convencional, ofreciendo a la célula una herramienta adicional para deshacerse de proteínas especialmente problemáticas, algo que cobra relevancia en contextos de estrés celular o en patologías en las que el sistema habitual se ve sobrecargado.
El papel de las chaperonas Hsp70 y Bag1
Una de las claves del hallazgo está en el trabajo conjunto de dos moléculas guardianas: la chaperona Hsp70 y la cochaperona Bag1. Estas proteínas actúan como un sistema de control de calidad interno, decidiendo qué hacer con las proteínas que se encuentran dañadas o mal plegadas.
Tal y como explica el investigador del CNB-CSIC José María Valpuesta, cuando una proteína sufre un daño estructural, el primer paso es determinar si puede repararse o no. Las chaperonas y cochaperonas intentan ayudarla a recuperar su estructura tridimensional correcta; si lo consiguen, la proteína vuelve a ser funcional. Si no es posible recuperarla, el siguiente destino es el proteasoma.
En el modelo tradicional, Hsp70 puede asociarse a diferentes cochaperonas que cooperan en el proceso de marcado con ubiquitina y en el envío de la proteína deteriorada al sistema de reciclaje. Sin embargo, los resultados del estudio muestran que, cuando la cochaperona implicada es Bag1, la situación cambia de forma notable.
El equipo ha observado que el tándem Hsp70-Bag1 es capaz de redirigir proteínas dañadas hacia el proteasoma sin necesidad de etiquetarlas con ubiquitina. En este contexto, Bag1 no se limita a actuar como un simple puente; también provoca modificaciones en la estructura del proteasoma que abren un acceso directo a su cámara catalítica.
Esta remodelación estructural es la que permite que las proteínas se introduzcan en el proteasoma sin requerir la energía procedente del ATP. De este modo, el sistema ofrece una vía de degradación potencialmente más eficiente en situaciones en las que la célula no dispone de muchos recursos energéticos o está sometida a un estrés intenso.
Degradación sin ATP y sin ubiquitina: un mecanismo alternativo
El núcleo del trabajo, desarrollado principalmente en España con la participación de la Universidad de Gotinga, demuestra que el proteasoma no es una máquina rígida, sino una estructura capaz de adoptar configuraciones diferentes según las señales que reciba. La presencia de Bag1 induce una apertura alternativa del complejo proteico que facilita la entrada de determinadas proteínas sin los requisitos habituales.
Desde el CSIC detallan que en la vía clásica el consumo de ATP es imprescindible para impulsar el paso de las proteínas marcadas por el estrecho canal del proteasoma. En contraste, en el nuevo mecanismo descrito, Bag1 elimina la necesidad de ese aporte energético al reorganizar partes del complejo y generar una entrada más accesible.
El investigador Jorge Cuéllar, también del CNB-CSIC y coautor del estudio, subraya que, con Bag1, el sistema puede prescindir del marcaje con ubiquitina y transferir de forma directa las proteínas deterioradas al proteasoma. Según señala, esta cochaperona funciona como un adaptador que conecta a Hsp70 con el proteasoma y, al mismo tiempo, actúa como un regulador estructural de la propia máquina de degradación.
Los análisis estructurales, apoyados en criomicroscopía electrónica y otras técnicas de biología molecular avanzada, han permitido visualizar estas variaciones en la conformación del proteasoma. Los datos respaldan un modelo en el que Bag1 favorece la formación de un estado «abierto» especialmente apto para la captación de proteínas dañadas sin gasto de ATP.
Este mecanismo alternativo no sustituye necesariamente a la vía canónica dependiente de ATP y ubiquitina, pero añade una capa extra de flexibilidad al sistema de control de calidad proteica. Para la comunidad científica europea, este tipo de hallazgos refuerza la idea de que las rutas celulares de degradación son más diversas y adaptables de lo que se pensaba.
Relación con proteínas amiloides y enfermedades neurodegenerativas
Uno de los aspectos que más interés despierta entre los investigadores es la posible conexión de este mecanismo con la eliminación de proteínas amiloides, implicadas en enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson u otras demencias. Las proteínas amiloides tienden a agregarse y formar depósitos tóxicos que dañan las neuronas.
Los análisis preliminares apuntan a que Bag1 podría participar de forma relevante en la degradación de este tipo de proteínas. Se sabe por estudios previos que Bag1 contribuye a proteger a las células neuronales frente a la toxicidad de diversas proteínas amiloides, mientras que Hsp70 parece frenar la formación de estos agregados.
Los autores del trabajo plantean la hipótesis de que, en situaciones de estrés celular, la cochaperona Bag1 podría aumentar su presencia, algo similar a lo que ocurre con Hsp70. Este incremento facilitaría la canalización de proteínas formadoras de amiloides hacia el proteasoma por la vía alternativa, sin requerir su etiquetado con ubiquitina ni el consumo de energía.
Si esta propuesta se confirma en estudios posteriores, el mecanismo descrito podría representar una herramienta natural de la célula para mantener a raya la acumulación de agregados tóxicos, especialmente en tejidos tan sensibles como el sistema nervioso central. Este punto resulta especialmente relevante para Europa, donde el envejecimiento de la población hace que las enfermedades neurodegenerativas sean un problema sanitario de primera magnitud.
Más allá del cerebro, la acumulación de proteínas defectuosas también se relaciona con otros procesos patológicos, incluidos determinados tipos de cáncer. La posibilidad de modular esta vía alternativa de degradación podría ofrecer una ventana para intervenir en tumores que dependen de proteínas concretas para mantener su crecimiento.
Potencial terapéutico: de los PROTACs a los posibles BagTACs
Las implicaciones biomédicas del descubrimiento no se limitan a entender mejor cómo funciona la célula. El trabajo abre la puerta al diseño de moléculas terapéuticas inspiradas en este mecanismo, en particular en el papel de Bag1 como mediador entre las proteínas diana y el proteasoma.
En la actualidad, una de las estrategias más innovadoras en el campo de la farmacología son los PROTACs, compuestos diseñados para reclutar proteínas específicas y llevarlas hasta la maquinaria de degradación celular. Estos fármacos en desarrollo aprovechan el sistema de ubiquitina y el proteasoma clásico para marcar y destruir proteínas implicadas en cáncer y otras enfermedades.
Según explica el primer firmante del artículo, Moisés Maestro, el nuevo mecanismo descrito sugiere la posibilidad de crear moléculas análogas, pero basadas en Bag1, a las que algunos investigadores ya se refieren de forma conceptual como «BagTACs«. En teoría, estos compuestos podrían dirigir proteínas patológicas al proteasoma utilizando la vía alternativa, prescindiendo del etiquetado con ubiquitina.
Una estrategia de este tipo podría simplificar el proceso de degradación dirigida y, potencialmente, reducir la dependencia de rutas celulares que pueden estar alteradas en determinados tumores. En oncología, donde muchas células cancerosas dependen de proteínas concretas para sobrevivir o proliferar, disponer de una herramienta para forzar su eliminación sin necesidad de ATP ni ubiquitina sería especialmente atractivo.
En Europa, y particularmente en España, donde existe un notable esfuerzo en el desarrollo de terapias dirigidas y medicina personalizada, este tipo de hallazgos básicos sientan las bases para futuros proyectos traslacionales. No obstante, los propios autores subrayan que el salto desde la biología molecular al uso clínico requiere tiempo, validación extensa y colaboración entre grupos de investigación y la industria farmacéutica.
En conjunto, el trabajo conjunto del CNB-CSIC y la Universidad de Gotinga aporta una visión renovada del control de calidad proteico dentro de la célula, al poner sobre la mesa un mecanismo en el que Bag1 y Hsp70 permiten al proteasoma degradar proteínas sin gasto energético ni marcado con ubiquitina. Además de resolver una pieza pendiente en el puzle de la degradación proteica, el hallazgo abre un abanico de posibilidades para desarrollar nuevas terapias dirigidas frente a enfermedades neurodegenerativas y cáncer, un campo en el que la investigación europea mantiene una apuesta firme y continuada.
