En los últimos años, los nuevos fármacos inyectables para adelgazar, como Ozempic, Wegovy o Mounjaro, han cambiado por completo la conversación sobre el tratamiento de la obesidad. De repente, se ha pasado de pequeñas bajadas en la báscula a reducciones de peso que, en algunos ensayos, se mueven entre el 15% y el 25% del peso corporal.
Sin embargo, cuando estas terapias salen del marco controlado del ensayo clínico y aterrizan en la consulta de endocrinología o atención primaria, la realidad es mucho más desigual: hay personas que pierden muchos kilos, otras que apenas notan cambios y algunas que incluso deben abandonar por los efectos secundarios. La gran pregunta que se hacen pacientes y profesionales es por qué estos fármacos no funcionan igual en todos.
Qué son los fármacos tipo Ozempic y cómo actúan
Los medicamentos como Ozempic y Wegovy (semaglutida), o Mounjaro y Zepbound (tirzepatida), pertenecen al grupo de los agonistas del receptor GLP-1, a veces combinados con agonismo sobre el receptor GIP en el caso de la tirzepatida. Son moléculas diseñadas para imitar hormonas intestinales que nuestro cuerpo libera al comer.
Estas hormonas, como el GLP-1 y el GIP, estimulan la secreción de insulina, enlentecen el vaciado del estómago y actúan sobre el cerebro para aumentar la sensación de saciedad. El resultado es que el paciente come menos, mantiene el apetito más controlado y, con el tiempo, adelgaza de forma notable si el tratamiento se mantiene, y empiezan a investigarse alternativas orales como la alternativa oral al Ozempic.
En estudios clínicos, las personas tratadas con semaglutida han llegado a perder más del 10% de su peso y, con tirzepatida, las reducciones pueden acercarse al 20% en algunos casos. Estas cifras han llevado a hablar de una auténtica revolución en el abordaje de la obesidad, también en España y en otros países europeos donde su uso se ha ido extendiendo.
Ahora bien, esa media de pérdida de peso esconde un abanico de respuestas muy amplio: en los ensayos, muchos pacientes superan el 10% de bajada, pero alrededor de uno de cada diez no alcanza ni el 5% de reducción, lo que se considera una respuesta pobre o prácticamente nula.
Una respuesta muy desigual: del «hiperrespondedor» al no respondedor
Los datos recogidos en la práctica clínica y en estudios observacionales muestran que la variabilidad es la norma. En un gran análisis con casi 28.000 personas que utilizaban agonistas GLP-1, la pérdida media de peso se situó en torno al 11-12% tras unos ocho meses, pero con diferencias extremas entre pacientes.
Algunos participantes llegaron a perder más de una cuarta parte de su peso corporal, mientras que otros apenas adelgazaron unos kilos o incluso llegaron a ganar peso. Los propios médicos han acuñado términos como “hiperrespondedores” e “hiporrespondedores” para describir esta brecha en los resultados.
Algo parecido ocurre con los efectos secundarios gastrointestinales. Aproximadamente uno de cada tres usuarios experimenta náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento, con una intensidad que en ocasiones obliga a suspender la medicación. Otros, en cambio, toleran el tratamiento sin mayores problemas, más allá de alguna molestia esporádica.
La situación plantea un dilema práctico tanto para los pacientes como para los servicios de salud en Europa: se trata de fármacos costosos, que deben mantenerse a largo plazo para conservar la pérdida de peso, y que no garantizan el mismo resultado en todo el mundo. De ahí el interés por entender qué factores explican estas diferencias.
El papel de la genética: dos variantes que marcan la diferencia
Una de las pistas más sólidas ha llegado de un estudio internacional liderado por científicos de la empresa de test genéticos 23andMe, publicado en la revista Nature. El trabajo analizó datos de 27.885 personas en tratamiento con medicamentos basados en GLP-1, combinando información clínica y genética.
Los investigadores realizaron un amplio estudio de asociación del genoma (GWAS) y localizaron dos variantes concretas que parecen influir tanto en la cantidad de peso perdido como en la probabilidad de sufrir efectos secundarios. Estas variantes se encuentran en los genes que codifican los receptores a los que se unen los fármacos: GLP1R y GIPR.
En el caso del gen del receptor GLP-1 (GLP1R), se identificó una variante (conocida como rs10305420) asociada a una ligera reducción adicional del índice de masa corporal. Traducido a kilos, cada copia de esta variante supone aproximadamente 0,76 kg más de peso perdido frente a quienes no la tienen, lo que se suma al descenso general que produce el tratamiento.
La segunda variante aparece en el gen del receptor del polipéptido inhibidor gástrico (GIPR), otra diana sobre la que actúa la tirzepatida. Esta alteración genética (rs1800437) se relacionó con un mayor riesgo de náuseas y vómitos en personas tratadas con tirzepatida, aunque no se asoció de forma clara a una diferencia en los kilos perdidos.
Genética frente a factores clínicos: cuánto pesa de verdad el ADN
Los autores del estudio subrayan que estos hallazgos apoyan la idea de que la genética del propio receptor del fármaco influye en el resultado, pero matizan que el efecto es modesto. Es decir, las variantes identificadas explican una parte, pero ni mucho menos toda la variabilidad observada.
Cuando se construyen modelos estadísticos que combinan datos clínicos (como la presencia de diabetes tipo 2, la edad, el tipo de fármaco o la dosis) con información genética, se consigue explicar alrededor de una cuarta parte de la diferencia en la pérdida de peso. El resto sigue dependiendo de otros factores todavía por aclarar.
Expertos consultados por sociedades científicas y medios especializados insisten en que, a día de hoy, la utilidad de esta información genética en consulta real es limitada. Según endocrinólogos y especialistas en obesidad en España, sigue siendo más eficiente ajustar el tratamiento según variables modificables —dosis, adherencia, comorbilidades, edad o sexo— que basarse en test genéticos comerciales.
Además, el propio diseño del estudio presenta limitaciones: una parte de los datos fue autorreportada, la muestra estaba enriquecida en mujeres y en personas de ascendencia europea, y muchos autores trabajaban o habían trabajado en 23andMe. Por ello, se considera necesario validar estos resultados en cohortes más diversas y con seguimientos más prolongados antes de incorporarlos de forma rutinaria al sistema sanitario.
Edad, sexo y diabetes: los otros grandes moduladores de la respuesta
Junto a la genética, el trabajo en Nature y otros análisis coinciden en señalar algunos patrones clínicos que influyen de manera clara en la respuesta a semaglutida, tirzepatida y otros agonistas GLP-1. Uno de los más consistentes es el sexo biológico.
Diversos estudios han observado que las mujeres tienden a perder más peso que los hombres con estos tratamientos. En algunos análisis, ellas reducen alrededor de un 12% de su índice de masa corporal frente a un 10% en los varones. Aunque las causas no están del todo claras, se barajan diferencias en la composición corporal y en el perfil hormonal como posibles explicaciones.
La edad también juega un papel nada despreciable. A medida que se cumplen años, el metabolismo se hace más lento y es más frecuente acumular enfermedades crónicas. Los datos disponibles apuntan a que cada década adicional de vida se asocia a una pequeña reducción en la pérdida de peso lograda con los agonistas GLP-1.
La presencia de diabetes tipo 2 es otro factor clave. Paradójicamente, quienes no tienen esta enfermedad suelen conseguir mayores pérdidas de peso que las personas con diabetes, algo que podría relacionarse con alteraciones previas del metabolismo y la resistencia a la insulina. En cambio, en pacientes diabéticos, el beneficio puede verse más en el control de la glucosa que en los kilos totales.
En la práctica diaria en España, los especialistas también tienen en cuenta otros elementos, como la existencia de hígado graso, el historial previo de obesidad y el entorno del paciente, al valorar qué esperar de estos tratamientos y cómo acompañarlos de cambios en la alimentación y el estilo de vida.
Obesidad, entorno y comportamiento: no todo está en los genes
Aunque la genética acapara titulares, buena parte de la comunidad científica insiste en que la obesidad es una enfermedad compleja en la que el ambiente, los hábitos y los factores sociales siguen teniendo un peso fundamental. En otras palabras, los genes predisponen, pero el entorno dispara.
Un trabajo más reciente, centrado en personas con diabetes tipo 2 tratadas con agonistas GLP-1 como liraglutida, dulaglutida o semaglutida, analizó cómo distintos patrones de conducta alimentaria podían influir en la respuesta al tratamiento. Se siguió durante un año a 92 pacientes y se evaluó si comían más por estímulos externos, por emociones o si recurrían a la restricción consciente de comida.
Al cabo de 12 meses, el tratamiento mejoró el control del azúcar en sangre, redujo el peso y el porcentaje de grasa corporal en el conjunto del grupo. Pero el resultado más llamativo fue que las personas que comían más guiadas por estímulos externos (olores, aspecto apetecible de los alimentos, etc.) fueron las que más peso perdieron y las que mejor control glucémico alcanzaron.
En cambio, quienes solían comer motivados por emociones como el estrés o la tristeza no mostraron mejoras tan claras ni en el peso ni en el control de la glucosa a largo plazo. La tendencia a la restricción alimentaria, por su parte, apenas tuvo impacto sostenido en los resultados clínicos.
Estos datos respaldan la idea de que, incluso con medicamentos tan potentes como la semaglutida o la tirzepatida, el contexto de vida y los hábitos siguen siendo determinantes. Influye qué comemos, cómo comemos y por qué comemos, así como el apoyo que recibe el paciente para cambiar su relación con la comida y con el propio cuerpo.
Hacia una medicina de precisión en obesidad, pero con cautela
El conjunto de estudios disponibles, tanto genéticos como clínicos y de comportamiento, está alimentando el debate sobre la llegada de una medicina de precisión aplicada a la obesidad. La idea sería combinar datos de ADN, historia clínica, estilo de vida y preferencias del paciente para elegir desde el principio el fármaco y la pauta más adecuados, incluida la píldora Wegovy.
En teoría, este enfoque permitiría reducir el ensayo y error actual: evitar que una persona pase meses con un medicamento que apenas le hace efecto o que le provoca efectos secundarios intensos, optimizar recursos en sistemas sanitarios como el español y ofrecer expectativas más realistas desde el inicio del tratamiento.
No obstante, los expertos consultados por entidades como la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad y otros grupos de investigación piden prudencia. Recalcan que, con los datos de hoy, los test genéticos no deberían sustituir la valoración clínica ni convertirse en una condición para acceder a estos fármacos.
La mayor parte de la variabilidad sigue sin explicarse del todo, y se espera que, en los próximos años, se identifiquen nuevas variantes genéticas y factores adicionales —incluidos aspectos epigenéticos y sociales— que ayuden a completar el rompecabezas. Hasta entonces, el enfoque más razonable pasa por integrar la mejor evidencia disponible con la experiencia de los profesionales y las circunstancias de cada paciente.
Visto con algo de perspectiva, estos medicamentos han demostrado que pueden lograr pérdidas de peso históricas y mejorar enfermedades asociadas como la diabetes tipo 2 o el hígado graso, pero también han dejado claro que no hay una respuesta única ni garantizada. Que una persona responda mejor o peor a Ozempic, Wegovy o Mounjaro depende de una mezcla de genes, biología, edad, sexo, enfermedades previas, hábitos y entorno, y seguramente de factores que aún no se han descrito. Entender esa mezcla será clave para aprovechar todo su potencial sin inflar expectativas ni minusvalorar la complejidad de la obesidad.
